Около 8% от хората по света на възраст над 65 години са засегнати от болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, което ги прави сред най-разпространените невродегенеративни заболявания (НДЗ). Тенденциите, свързани със застаряване на населението, предполагат прогресивно увеличаване броя на пациентите с НДЗ през следващите десетилетия, а това ги определя като огромна социално-икономическа тежест за обществото. Освен милионите хора по света, страдащи от НДЗ, потърпевши са и техните семейства, които често са обречени на социална изолация и огромни финансови трудности, заради невъзможността да работят, докато полагат грижи за болните си роднини.
Именно това е причината учените от група 3.1.2 DEFENDER в Медицински университет – София да се отдадат на разработването на нови биологично активни съединения за приложение в терапията на НДЗ, които да доведат до повишаване на качеството на живот на болните. Научноизследователската дейност на група 3.1.2 се финансира по проекта на МУ-София BG-RRP- 2.004-0004-C01: „Стратегическа научноизследователска и иновационна програма за развитие на МУ-София”, от Европейския съюз-NextGenerationEU чрез Националния план за възстановяване и устойчивост.
Водещият изследовател на група 3.1.2 DEFENDER проф. Александър Златков, дфн, който е и декан на Фармацевтичния факултет на МУ-София, разказва какви са обхватът и целите на работната програма. „Мултифакторната природа на НДЗ изисква комплексен подход за лечение. Най-новите тенденции в лекарствения дизайн са насочени към разработването на многофункционални лекарства, взаимодействащи с няколко мишени. Затова сме фокусирани върху разработването на нови молекули с мултитаргетна невропротективна активност“, обяснява проф. Златков. Добавя, че невротоксичността и хепатотоксичността (или увреждането на нервната система и на черния дроб) са голям бич за съвременната лекарствена терапия, особено при прилагане на продължителен прием на лекарства. „Ето защо разработваме нови молекули, които потенциално биха имали занижено вредно влияние, от една страна, върху черния дроб и, от друга страна, ниска токсичност по отношение на централната нервна система“, казва проф. Златков.
В НИГ 3.1.2 DEFENDER има два вида изследователи – химици, които се занимават със дизайн и синтез на нови молекули, анализ и охарактеризиране на получените нови съединения, и токсиколози, които провеждат in vitro експерименти върху клетъчни линии и субклетъчни фракции. Проф. Мая Георгиева, дф, от катедра „Фармацевтична химия“ и проф. Магдалена Кондева-Бурдина, дф, от катедра „Фармакология, фармакотерапия и токсикология“, които са част от екипа на НИГ 3.1.2, разказват подробно през какви процеси минава работата по проучването и разработването на нови класове невропротектори.
Екипът, работещ по проекта, се състои от десетима учени от МУ-София. За първата година от работата си те са извършили значителен обем от in silico изследвания, с които са валидирани методите за дизайн на молекули от два химични класа – ксантинови и пиролови производни, като са идентифицирани и цели конкретни молекули за последващ синтез. Целта на синтеза е да потвърди предположените активности. След като бъдат направени и анализите, които ще докажат структурата на получените биологично активни молекули, ще се премине към оценка на токсичността и изследване на безопасността им, както и върху протективните им свойства, обясняват проф. Георгиева и проф. Кондева-Бурдина.
От химична гледна точка изследователите работят в две основни насоки. Едната са ксантиновите производни (аналози на кофеин, теофилин, теобромин) – природни продукти, за които е доказано, че имат добър ефект върху централната нервна система. Именно от там тръгва и изследователския интерес групата. След като попадат на проучвания върху над 200 души, в резултат на които е установено, че рискът от развитие на НДЗ намалява при увеличаване консумацията на кафе, учените от група 3.1.2 DEFENDER тръгват в посока изследване на тези свойства на ксантиновите производни. Другата група вещества, обект на изследване, са от пироловия хетероциклен ред, показали широк спектър на фармакологични активности, включетелно и такива, свързани с действие върху ЦНС.
Цел при разработването на новите молекули е също да бъде използван техния антиоксидантен или съответно прооксидантен ефект, обясняват проф. Георгиева и проф. Кондева-Бурдина. Тъй като по своята същност етиологията на НДЗ е комплексна и е комбинация от много фактори, част от разработките на учените са насочени към т.нар мултитаргетна терапия или по-просто казано – да намерят една молекула, която сама може да повлияе на няколко различни механизма. Например молекулата да има добра антиоксидантна активност, с което да потуши възможността за обостряне на симптоматиката от оксидативен стрес, да има противовъзпалителна активност, с което да бъдат повлияни елементите на възпалението, ако е идентифицирано такова сред причините за заболяването, в комбинация с класическите моноаминооксидазни и ацетилхолинестеразни свойства, характерни за лекарствата, използвани в симптоматичната терапия на тези заболявания.
На въпрос колко време отнема разработването на една нова молекула проф. Георгиева отговаря, че продължителността на процесите в тяхната работа са непредвидими, което е и най-голямата трудност от научна гледна точка. И обяснява: „Започваме с дизайн на съединения от пуриновия и пироловия хетероциклен ред, използвайки in silico подходи, с които идентифицираме предварително най-перспективните структури – това е първият и най-кратък етап. Следващият етап включва синтез, охарактеризиране и химичен анализ на получените съединения. Този процес е продължителен и трудоемък, често свързан с непредвидими отклонения от предварителният план. След реализиране на този етап следват in vitro изследванията, които, за съжаление, могат да доведат до значителни корекции в предварително планирания експеримент“. При попадането на една биологично-активна молекула в организма, тя става обект на действието, както на различни рН среди, така и на метаболитните системи, което от своя страна води до структурни промени в нея. „В каква посока ще тръгнат нещата, дали и какъв точно ефект ще имат те върху човека и най-вече, дали действието им ще е безвредно, никой не знае“, допълва проф. Кондева-Бурдина и така обяснява необходимостта от много на брой експерименти, върху различни клетъчни структури.
Като част от резултатите от досегашната им работа, учените изтъкват и научните публикации на членовете на групата. Досега са публикувани 8 научни статии в международни списания с импакт фактор, а още 4 са в процес на завършване.
По проекта има и защитени две дисертации: на тема „Синтез, in silico и in vitro охарактеризиране на амидни и хидразид-хидразонови производни на пирола“ от д-р Емилио Матеев и на тема: „Разработване на хроматографски методи за идентифициране и количествено определяне на пирол-базирани БАВ и техни деградационни продукти” от д-р Александрина Матеева, казва проф. Златков и завършва: „Този проект е продължение на наши предишни изследвания, свързани с разработването на нови молекули с мултитаргетна невропротективна активност. Ясно е, че това са нелечими заболявания, терапията е симптоматична, но нашата цел е да се намали страданието на пациента, а в определени случаи – да бъде спряно развитието на болестта, и в крайна сметка, доколкото е възможно, да се повиши качеството му на живот.“
*НИГ 3.1.2 DEFENDER: DEsign, synthesis and pre-clinical evaluation oF hEterocyclIc compouNDs with potEntial neuRoprotective activity (ДИЗАЙН, СИНТЕЗ И ПРЕДКЛИНИЧНА ОЦЕНКА НА СЪЕДИНЕНИЯ ОТ ХЕТЕРОЦИКЛЕНИЯ РЕД С ПОТЕНЦИАЛНА НЕВРОПРОТЕКТИВНА АКТИВНОСТ)
